【山东局】18年3月21家药企82条缺陷分类汇总

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             chapter 2018

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2018年04月03日山东省食品药品监督管理局发布了03月份药品生产检查结果的通告，3月份山东省局组织对济南等7市的21家药品（含药包材）生产配制单位进行了跟踪检查和随机检查。

总体检查情况:2家单位不符合标准要求；5家企业需约谈和整改；14家企业限期整改。经现场检查，21家企业未发现严重缺陷，发现主要缺陷14项，一般缺陷241项,现将部分公布的缺陷汇总如下： 

 

附7市21家药企82条缺陷汇总：

一、数据可靠性（含计算机化系统附录）

1、计算机化系统存在以下问题：（1）三级操作员可以对气相色谱仪连接的电脑修改时区，二级管理员可以关闭审计追踪功能；（2）企业的《GMP计算机系统授权管理规程（JM-GLB-ZL-073-01）》规定人员为4级权限，实际操作中为3级权限。

 

二、生产管理

1、二车间精干包三同时生产精神药品和普通原料药，共用双锥回转真空干燥机（编号BH1201），抽真空时的隔尘袋（无纺布）未按品种专用，清洁验证时未对该隔尘袋做清洁效果确认。

2、模具管理不到位，现场检查时YD-0015及YD-0012号模具数量与记录不符；

3、企业无菌操作意识有待于进一步加强，如（1）晶种分装罐（10公斤装）进入A级层流时仅对桶外壁用醇类消毒剂进行擦拭，未对该种消毒方式下桶外壁的无菌性进行确认；（2）晶种分装、无菌样品分样用的A级层流高效过滤器，文件规定每5年更换，现场未安装压差计，不利于及时发现泄露、堵塞等异常情况。

4、现场检查时，305车间正进行注射用头孢呋辛钠的无菌分装，1#分装线出现异常停机，企业未对停机前后对装量产生影响的产品采取控制措施，无相关文件规定；

5、灌装操作人员未严格按照《灌装岗位清场清洁消毒SOP》操作，在灌装机清洁时地漏与管道阀门重复接触，有交叉污染的风险；

6、企业用于激素类生产的空调系统滤芯和用于非激素类生产的空调系统滤芯在同一容器内进行清洗；

7、未对各类设备进行有效清洁：(1)毒性中药饮片生产车间洗药机在清洁时，未对设备内部进行清洁，有灰尘附着。(2)普通饮片分检室内的风选机捕尘的袋子内有药材粉末残留；

8、洁具间内的软管未按时清洁，表面有发霉现象；

9、固体车间D级洁净区已清洁状态的万能粉碎机中残留上次生产的物料，口服液体车间灌封间（Y-017）药液输管道末端口残留上次生产的药液；

 

三、质量控制

1、检验报告单内容不全面，仅有检验标准、检验结果及检验结论，无单项检验结论；

2、溶菌酶肠溶片、溶菌酶含片、甲磺酸多沙唑嗪胶囊产品持续稳定性考察不能提供方案及分析报告；

3、氢氧化钠滴定液用磨砂广口玻璃试剂瓶存放；

4、化验室高效液相色谱仪维护不到位，如流动相瓶开口放置；

5、留样室无有效控制室内温湿度设施；

6、企业仅提供了2015年的饮用水检验报告，2016年之后未对饮用水进行检验等。

7、检验员对气相色谱工作站的操作不熟练，不清楚红外色谱检测时温度应为15-30℃的相关内容；

8、正在进行持续稳定性考察的感冒清热颗粒（批号170901、170902）未按时进行6个月的取样检验；

9、实验室操作人员对部分试剂配制不熟悉，如硫代硫酸钠滴定液配制过程中应放置1个月后滤过，而硫代硫酸钠滴定液（0.1020mol/L）标定记录中滴定液配制过程放置两周后滤过；

10、现场未见数显应力仪（型号LYY-85A），未见测试耐水性所用盐酸滴定液；

11、企业未制定取样和留样制度，未设置产品留样室。

12、实验室存放的无水甲醇、乙醇、纯化水未标明有效期；

13、滴定管、移液管、天平等仪器未经校准检定，无合格标识。

14、对制剂成品留样不规范，取样留样观察制度中规定制剂留样应保存到该批制剂用完后一个月方可撤样，并做好记录，与留样原则不符；

15、留样的“水合氯醛溶液”（批准文号：鲁药制字H17080100），贮藏要求为密闭，于冷暗处保存，样品室无必要的遮光等措施；

16、抽查醋酸氯已定溶液、硼酸溶液、硫酸镁溶液等级品种，其《制剂质量内控标准》、《制剂操作规程》未依据《中国药典》（2015版）进行修订。

 

四、质量保证

1、偏差处理不规范，1802001批盐酸苯海索片的含量均匀度超标，偏差调查处理时复检方案制定不合理，未对检验设备、对照品、化学试剂进行更换，且没有对其质量风险进行评估；

2、企业在偏差处理方面存在一定问题：（1） 片（批号为：170251）批生产记录显示第二锅制粒时间为9：55-10：20，历时25分钟，超过工艺规程规定的制粒参数（10分钟），未启动相关偏差调查；（2）压片间I内的压片机编码器损坏无法正常压片（偏差编号为PC-2017-01-II-001）纠正措施为购买新编码器进行更换，无预防措施，如制定预防性维护保养计划，加强检查频次等；

3、维A酸乳膏（批号：180104，规格0.1%；批号：180101，规格15g:3.75mg）异维A酸检测时对照品溶液进了3针，选择使用后2针的数据进行计算，未进行偏差调查和记录；

4、甲磺酸多沙唑嗪胶囊、溶菌酶肠溶片不能提供产品的年度质量风险评估报告；

5、该企业于2017年5月拟外购7-ACT用于头孢曲松钠原料药生产（原为企业自己生产），变更（变更控制编号CHA170502-81GE001）时稳定性考查的批次数不足，未对验证3批的杂质做深入分析，并与杂质档案进行比对，评估不充分；

6、企业自检发现部分车间HVAC系统验证时未对B级送风进行烟雾模型流向测试，启动了CAPA（编号16304002，2016年5月16日启动），但企业只跟踪了整改措施的制定（在HVAC系统再验证时进行）就进行了关闭，未对整改措施的落实情况进行跟踪，实际尚有2个车间至今未进行B级的烟雾模型流向测试。

7、2017年5月开展的模拟演练中，拟召回产品并未售出，不能有效评估召回系统的有效性。

8、2017年偏差处理台账记录的栀子金花丸密封性不合格偏差，该品种本年度产品质量回顾中未对此次偏差进行回顾分析；

9、2017年产品质量回顾分析仅选择12批次产品绘制趋势曲线，未包含年度所有生产批次；

10、无2016和2017年的质量回顾报告；

11、生产、检验设备变更未按照流程由质量管理人进行审核和批准并记录；

12、现场企业未提供委托检验协议和检验报告；

13、企业对供货商山东东信新型玻璃材料有限公司评审档案中无质量管理体系评价及审计的材料；

14、未对莱芜市莱芜区鹏程中药种植专业合作社（供应商）进行质量评估，未建立质量档案。

 

五、文件管理

1、未专门制定其生产过程投料控制、内部交接程序、储存、销售对象资质审核、发货、运输、检验剩余样品回收、销毁等环节的管理文件或操作规程，有关规定不具体或内容遗漏，如第二类精神药品片剂微生物限度检测后剩余样品不回收；

2、未规定工艺用水电导率及总有机碳样品取样后至检测的时限。

3、BQ1000型不锈钢糖衣机清洁标准操作规程中无清洁剂的使用操作步骤，其清洁再验证报告中清洁方法也未体现清洁剂的使用，仅采用纯化水反复冲洗3次等清洁方法。

4、气相色谱仪、液相色谱仪等检验设备无维护操作规程；

5、部分操作规程内容制定指导性不够，如ZPR27B旋转式压片机操作和维护保养规程（ER/PRE-EOP17-011-00）未规定转速、压力等参数；

6、片剂配料岗位烘干操作规程（MM/PRE-SOP17-004-00）未规定温度超限处理措施等。

7、无空调机组的相应清洁保养操作规程，初中效端滤布未按规定及时清洗更换；

8、未发现臭氧发生器使用记录。

9、20170403、20170604、20170618、20171116批记录中无原始检验记录，检验报告中均无砷、锑、铅、镉等重金属、线热膨胀系数、三氧化二硼含量检验结果；

10、企业未制定成品发放前审核制度；

 

六、物料与产品
1、托运精神药品时，未按要求确定托运经办人等；

2、成品常温库、原料库净药材库没有温度湿度调控设施，成品常温库（面积约1200平方米）仅有1个温度计；

3、成品常温库不合格区存有合格药品；

4、净药材库物料卡记录人参2017年1月11日发料184.8公斤，但产品检验报告日期为2017年1月12日（质量检验合格）；

 

七、厂房设施与设备

1、个别生产设备仪表和控制设备未经过校准，如：电热炒药机（AS1301）数显温控仪及润药间内的气相置换式润药机（AS2301）的数显温控仪、真空压力表，检定已过期（有效期至2013年8月9日）；

2、现场检查时企业处于停产状态，空调系统未开启，物料暂存间压差计显示10Pa；

3、制药用水未建立微生物和其他水质项目检测的警戒线和纠偏限。

4、口服固体制剂车间洁净区内走廊地面个别接缝处有破损。

5、2楼液体阴凉库温度计故障，未及时维修；

6、前处理车间切药室JS-极速切药机（1-A-28）传送带边缘老化、表面脱落，未及时更换；

7、普通药材净选室墙皮脱落、有发霉。

8、毒性药材生产车间内有蜘蛛网，蛛网上有昆虫。

9、部分设备仪表不能正常工作，如清瓶室（515）隧道式灭菌干燥机处于停机状态，其预热段高效过滤器上压差表显示为125pa，喷雾制粒室（420）中喷雾干燥制粒机（203002）处于停机状态，设备温度仪表显示温度为35℃。

10、药辅车间ZKW型组合式空调机组（设备编号6-815）初中效温度计压力显示为0，未安装湿度计；

11、现场检查时，制剂室的所有生产车间均改造成医院办公室，人员已分流，中西药制剂室、药检室的相关生产、检测设备已全部拆除。现场未发现配制制剂。鉴于制剂室不具备配置条件，要求济南市局依法处理。

12、空调系统未建立维护保养记录；

13、洁净区内的紫外消毒灯部分损坏未及时更换维护。

 

八、确认与验证

1、对开封后对照品，未做使用次数及存放时间的相关验证。

2、该企业对头孢曲松钠生产线转运湿热灭菌胶塞的不锈钢桶（带硅胶密封圈）的相关验证程度不够；

3、头孢曲松钠生产线2017年12月培养基模拟灌装试验时，对最差条件的模拟不够充分；

4、转运灭菌后胶塞的不锈钢桶密封性试验自2013年5月进行后，未定期进行再确认。

5、104车间头孢曲松钠工艺验证时未对除菌过滤前料液的微生物负载进行确认；

6、102F车间无菌模拟过程确认报告（编号：LK股102F-告-1809）中对最差条件的模拟不足；

7、102F车间《空调系统性能确认方案》（编号：LC股C-WJ-01(7)-04）中，未评估A级区浮游菌采样点的位置；

8、阿莫西林胶囊（规格：0.25g）工艺验证不充分，如：阿莫西林胶囊（规格：0.25g）生产批量为380万粒，企业仅进行了（小）114万粒、（中）288万粒、（大）462万粒三个批量的验证，未包括正常生产批量；

9、企业的验证工作存在问题：《层流干热灭菌再确认记录》中，未记录生物指示剂含菌量、内毒素指示剂含量及网带实际运行速度；

10、企业验证文件记录不完善，2018年双锥混料器最大混料量均匀性验证和羟丙甲纤维素生产工艺验证均未显示原始检验记录，且前者混合溶剂检验记录未记录验证三批产品的批号；

 

九、机构与人员

1、企业组织框架图中未明确标识质量管理部门；

2、企业未配备足够数量质量管理人员：质量部主管同时兼任化验室工作，部分质管部人员兼任化验室工作；

3、不能提供物质保证部张*、生产部范**的年度健康检查材料；

4、公司组织机构职责界定不清晰，无人员任命文件及具体职责分工；

5、药检人员不熟悉相关的规定，培训不到位，如：使用的盐酸滴定液、EDTA滴定液浓度有效位数不规范等；