验证总计划

验 证 总 计 划

 

Validation Master Plan

 

XXX药业有限公司

 

制订人：                         

日期：                          

审阅人：

职  务	签  名	日  期
总经理
副总经理
生产技术部经理
质量检验部经理
设备安环部经理
研究发展部经理

 

批准人: 

质量总监

1.0 介绍

XXX药业有限公司是一家由中国XXX制药股份公司与XXX科学部合作开办的中外合作企业。

该公司生产XXX原料药及其系列产品。为保证无菌产品的质量，公司严格按照cGMP组织生产，产品质量符合ChP、BP、USP、EP及日抗基等多国药典。为保证产品的质量，我们制定了本计划。

 本总计划包括以下部分：工厂组织机构图与部门职责，工厂描述，工艺流程，验证时间计划表等。公司将按照本计划进行验证。

如果系统发生了变更，对变更的部分进行验证。

本验证总计划根据XXX药业有限公司验证管理SOP（QA-G－011）建立。

2.0 文件范围

本计划将描述生产工艺与计划验证的设施。

本计划规定了预计的完成时间及各部门在验证工作中的职责。本计划定义了IQ（安装确认）、OQ（操作确认）、PQ（性能确认）和分析方法验证方案的组成，并提供了IQ、OQ、PQ和分析方法验证的文件样本。

本计划还描述了所有关键区域，描述了附加计划，例如培训、校正、维护保养、清洗与灭菌、环境监测、变更管理、SOP和批生产记录等内容。

3.0 人员与人力

3.1 公司组织结构图

3.2 人员资历

XXX总经理

职称：高级工程师

教育：华东化工学院

工作经历：1998----      XXX公司，总经理

1994----1998  XXX公司，副总经理兼质量保证部经理

1989----1993  XXX厂华申树脂厂，副厂长

1987----1988  XXX厂联营办

 

XXX副总经理

职称：高级工程师

教育：XXX工学院

工作经历：2001----      XXX公司，副总经理

1999----2001  XXX公司，总经理助理兼生产技术部经理

1998－1999   XXX公司，总经理助理兼质量保证部经理

1995----1998  XXX公司，总经理助理

1994----1995  XXX公司，生产技术部经理

1982----1994  XXX石油化工设计院

 

XXX质量保证部经理

职称：工程师

教育：XXX工业大学

工作经历：2003----      XXX公司，质量保证部经理

2002----2003，XXX公司，质量保证部副经理

2001----2002，XXX公司，生产技术部副经理

1998----2001，XXX公司，生产技术部

 

XXX质量检验部经理

职称：工程师

教育：承德石油高等专科学校

工作经历：2005----      XXX公司，质量检验部经理

2003----2005  XXX公司，质量检验部副经理

1995----2003  XXX公司，质量检验部

          

XXX生产技术部经理

职称：工程师

教育：XXX医学院

工作经历：2001----     XXX公司，生产技术部经理

1999----2001 XXX公司，质量保证部经理          

 

XXX设备安环部经理

职称：工程师

教育：甘肃工业大学

工作经历：2001----     XXX公司，设备安环部经理

1995----2001 XXX公司，生产技术部

1987----1995 XXX市轴承设备厂

 

XXX研究发展部经理

职称：工程师

教育：XXX医学院

工作经历：2001----     XXX公司，研究发展部经理

1999----2001 XXX公司，生产技术部副经理

1997----1999 XXX公司，生产技术部工艺员

1992----1997 XXX市第二制药厂

 

3.3 部门职责

3.3.1 质量保证部    

1. 确保公司与产品质量有关的文件、标准、规定、事项与现行GMP一致，与现行药事法规保持一致；

2. 确保公司有一个健全的系统用于执行关键仪器仪表及设备的校验和维护保养及管理；

3. 确保有完整有效地稳定性数据支持产品的标示储存条件和有效期

4. 确保与质量相关的投诉被彻底调查和解决；

5. 确保物料被正确的进行测试并且结果被报告；

6. 确保关键的偏差被调查和解决；

7. 确保有效地执行内审

8. 审核并批准产品处方；

9. 审核并批准所有的标准和生产、检验、物料储存及销售用文件；

10. 审核并批准所有的与产品质量有关的标准操作规程及与之相关的表格；

11. 审核及批准稳定性试验方案及有效期；

12. 审核及批准合同实验室及合同生产商；

13. 审核及批准验证方案及验证报告；

14. 审核及批准对质量有潜在影响的任何变更；

15. 确定各种原辅材料供应商；

16. 审核及批准标签及标示材料的型式；

17. 管理实验批；

18. 审核及批准各部门有关质量事项的报告；

19. 与产品质量相关岗位新员工或转岗员工的上岗资格审查；

20. 组织如SOP等与质量相关文件的年度审查、发放、收回及销毁；

21. 编号系统及批号系统的管理；

22. 公司相关质量文件及记录的管理；

23. 批生产记录及批检验记录、稳定性试验记录的受控发放；

24. 产品标签样张的设计与管理；

25. 批记录及与质量相关的过期文件的销毁处理；

26. 国际注册文件的起草、组织会审、年度变更及报送；

27. 协助公司其它部门进行与质量相关文件的准备；

28. 已批准文件、归档文件的保管；

29. 所有与质量有关的变更的统计、整理及汇总；

30. 所有进厂原材料、包装材料、标示材料、中间体及成品的放行或拒收；

31. 决定退回产品或返工产品的处理方法；

32. 生产过程及实验批的过程监督；

33. 生产、质检、仓储、销售等环节的例行检查；

34. 产品放行入库之前批记录及相关资料的审查；

35. 对产品质量有潜在影响的关键偏差的调查和处理；

36. 对生产区进行环境监测，对环境变化进行趋势分析；

37. 对下述产品进行取样：工艺用水、成品、无菌原辅材料及包装材料和验证样品；

38. 稳定性试验方案的建立和管理、留样审查；

39. 产品质量信息的处理：质量投诉、退换货和产品追回的过程实施及调查处理；

40. 原材料和包装材料的供应商审查；

41. 协调各部门有关产品质量方面的行为；

42. 稳定性数据的汇总分析；

43. 编制产品质量月报、进行产品年度审查；

44. 核算分析质量成本；

45. 收集最新GMP发展等相关技术及质量信息；

46. 追踪并收集国家和省市的有关药事法规；

47. 组织进行GMP自查，对查出的问题制定整改计划，并按计划进行检查、指导及推动改善，结合最新GMP理念，制定公司质量方面的工作计划；

48. 制定公司员工GMP培训计划；

49. 组织召开QA例会和质量分析会；

50. 协助公司各部门接受各种外部质量审查；

51. 负责公司质量管理宣传及全员质量意识的不断提高工作。

3.3.2 生产技术部

1  基本任务

生产技术部是公司负责生产计划、生产调度、工艺管理的部门。在公司主管总经理的直接领导下，负责执行根据公司方针目标编制的年度生产计划及季、月度作业计划，并对计划执行情况进行统计分析；负责工艺管理、常规技措管理；贯彻执行国家及上级有关安全生产的方针、政策、法规和指示。按公司培训计划对员工进行安全教育，定期组织安全检查，编制安措并付诸实施。

2  职责范围

2.1 计划统计

2.1.1 负责年、季、月综合生产计划的下达、调整，负责月度统计报表的综合分析。

2.1.2 负责生产调度工作，按照月度计划的各项具体要求，组织、协调、调度公司的生产过程，确保月度作业计划和季度、年度作业计划的完成。

2.1.3 负责生产统计分析及月、季、年报工作。

2.2 生产管理

2.2.1负责公司各产品的生产管理工作。组织生产，进行产品质量、现场管理、GMP实施等工作，确保本部门方针目标的完成。

2.2.2负责控制各品种的生产成本。

2.2.3负责本部门现场管理水平的维持和不断提高。现场管理的标准制定、督促检查工作。 

2.2.4 负责本部门QC小组、班组管理及合理化建设活动的开展及成果评价。

2.3 工艺技术管理

2.3.1 负责贯彻GMP中有关生产、工艺部分的工作，保持、提高生产系统的GMP管理水平。组织对生产过程中发生的常见工艺问题进行分析，并配合相关部门进行质量问题的分析和改进措施的实施。

2.3.2 负责各品种产品技术经济指标信息的收集、分析、交流等。

2.3.3 负责公司内全部具有成熟工艺的产品生产技术，负责组织对工艺纪律的检查和考核。

2.3.4 负责组织公司技术攻关项目的具体实施与总结。

2.3.5 负责公司生产技术方面合理化建议的落实。

3.3.3  设备安环部

1． 基本任务

设备安环部是公司负责设备、动力、计量管理的部门，在公司总经理的领导下，负责公司设备、动力、计量、安全和工程施工的管理，保证设备正常运行，保证公司生产、生活的动力供应，贯彻执行国家计量法规，做好公司仪器、仪表的计量工作，负责公司施工管理，保证施工进度和质量。

2． 职责范围

2.1设备管理

2.1.1  对设备的配置、选型、采购、进厂检验、安装、使用维护、检修、调迁、更新、改造、报废进行全过程管理。负责设备检修及维护保养计划的编制及组织实施。

2.1.2 负责制订设备的各项规章制度，建立设备台帐。

2.1.3 负责主要设备备品备件的管理。

2.1.4 负责压力容器及起重设备的管理。

2.1.5 负责设备事故的管理。

2.1.6 负责设备年度审查。

2.2  能源管理.

2.2.1负责公司的动力管理，确保水、电、汽、压缩空气、制冷、真空的正常供应。

2.2.2 负责制定主要耗能环节和重点耗能设备的合理用能标准。公司有关部门逐步进行技术改造，降低能耗，提高能源利用率。

2.2.3负责能源的计量工作。

2.3  计量管理

2.3.1 负责有关计量法规的宣传、贯彻执行，按要求开展计量工作。

2.3.2 负责组织编制仪器、仪表等计量器具、自控装置系统的大修更新计划。

2.3.3  负责组织编制公司最高级计量标准器的送检计划，强检计量器具的周检计划和一般计量器具的周检计划。

2.3.4 负责对公司仪器仪表的选型、到货验收、周期检定、报废全过程的统一管理，并参与购置。

2.4  施工管理

2.4.1 负责公司工程施工的进度、施工质量和工程验收。

2.4.2 负责公司工程施工的预算和结算的管理。

2.4.3 负责公司的厂房设施的完好，及时进行维护。

2.5  安全环保管理

3.3.4 质量检验部

1. 组织机构：

质量检验部负责公司的质量检验工作，下设两个组：理化检验组和微生物检验组。

2. 职责：

2.1 质量检验部职责

2.1.1负责组织制订和修订原材料、包装材料、产品内控标准和检验规程并进行实施，按内控标准对成品进行检验并出具检验报告。

2.1.2负责进厂原材料、包装材料抽样与检验，工艺用水检验，并出具检验报告。

2.1.3负责中间控制样品的检测

2.1.4负责新检验方法的试验及实施。

2.1.5负责对厂外实验室的审查及委托检验合同的签定。

2.1.6协助有关部门进行工艺规程有关产品质量部分的编制，对本公司所用原、辅材料、包装材料、工艺用水的质量标准进行起草，协助有关部门进行原、辅材料、包装材料供应商审核的检测工作。

2.1.7参与本公司GMP实施工作的检查。

2.1.8参与有关部门组织的用户走访活动。

2.1.9参与有关检验方法、生产工艺的验证工作。

2.2 理化组负责公司成品、原材料、包装材料、工艺用水理化指标的检验。

2.2.1负责稳定性实验样品、用户投诉样品的检验。

2.2.2参与质量标准及有关SOP的起草、审核工作。

2.2.3负责方法验证及公司生产设备及工艺验证的有关检验工作。

2.2.4负责工作标准品（标准溶液）的制备、标定及管理。

2.2.5负责原材料留样。

2.3 微生物组

2.3.1负责公司产品、无菌原材料的无菌检验工作。

2.3.2负责公司验证有关微生物方面的检验工作。

2.4中间体控制组

2.4.1负责中间控制样品的检测工作并出具检验报告。

2.4.2负责中间控制检验方法的新方法的试验及验证工作，参与公司有关验证工作。

4.0 工厂描述

4.1 工厂描述

XXX药业有限公司坐落于XXX省XXX经济技术开发区兴业街8号。厂区内有生产车间、溶媒回收区、QC实验室、办公大楼、仓库、车库、餐厅及其他辅助区。平面图附后。

4.2 生产区描述

生产车间用于生产XXX原料药及其系列产品。操作分两班进行。生产车间为三层。第三层有溶液配制、除菌过滤和结晶，还有质量检验部中间体控制岗位，其中除菌过滤和结晶操作在10，000级洁净区进行，结晶时有100级层流空气的保护，溶液配制在100，000级洁净区进行。第二层有洗涤、制水和空调岗位，其中洗涤在10，000级区进行，有100级层流空气的保护。第一层有干燥、磨粉、混粉、分装和准备操作，均在10，000级区进行，其中磨粉和分装有100级层流空气的保护。

4.3 其他建筑与配合区描述

4.3.1 质量检验部/办公大楼

质量检验部/办公大楼是一座2层建筑，位于生产车间的东北方。包括化学和微生物实验室、质量保证部和其他部门的办公室等。

4.3.2 车库和餐厅

车库和餐厅是一座2层建筑，位于厂区的西北角方向。该建筑包括一个车库、一个餐厅和综合库。

4.3.3 仓库

仓库是一个1层建筑，高7米，位于工厂的西南角。分为原材料库、成品库、包材库。

4.3.4 溶媒回收

溶媒回收车间是一座3层建筑，位于生产车间的西面，包括回收设备和容器及办公室，其中第一层为开放性建筑。

5.0 人员和物料流程图

见附图。

6.0 工艺描述

 XXX药业有限公司生产XXX原料药及其系列产品。

XXX为β-内酰胺类抗生素，化学名称为：对氨基苯甲酰基2-（二乙氨基）乙酯（6R）-6-（乙苯基乙酰）氨基-青霉烷酸盐一水合物。其分子式是C16H18N2O4S·C13H20N2O2·H2O。分子量为588.72。该产品为白色结晶性粉末，遇酸、碱XXX酶及某些金属离子（铜、铅、汞和银）易发生分子重排，导致β-内酰胺环的破裂而失去抗菌活性。易溶于甲醇，在乙醇或和氯仿中略溶，微溶于水。为了增加其在水中的溶解性，可以加入卵磷脂或聚山梨酯80等作为分散剂。

XXX的生产工艺所包括的步骤为：溶液配制、溶液过滤、结晶、过滤、洗涤、预干燥、真空干燥、磨粉、混粉、分装和包装。

XXX的结构式：

6.1工艺流程图（XXX、XXX＋1％卵磷脂、XXX＋聚山梨酯80）

6.1.1 溶液配制

6.1.2 结晶、过滤（洗涤、过滤、预干燥）、干燥、磨粉、混粉

6 .1.3 包装

7.0 验证步骤

7.1 介绍

验证的目的是证明设备、辅助设施和工艺符合预定的接受标准，并且具有重现性。

验证计划应符合公司的标准、规范和规格以及cGMP要求。在执行之前生产技术部、质量检验部、设备安环部和质量保证部应审阅并批准所有的验证方案。同样在执行完成之后，这些部门应审阅并批准已完成的方案。质量保证部经理对这些方案的建立、执行和总结进行最终批准。

7.2 步骤

验证工作是实施GMP的一部分，涉及工程、生产、检验和质量管理的各环节，应将各部门协调起来一起进行。验证的步骤为：制定验证总计划、制定标准操作规程、制定验证方案，实施验证并按顺序进行。

7.3 方案的建立与描述

在验证工作开展之前，所有与验证有关的仪器仪表必须经过校正，且最好在校验有效期的前半部分，验证按如下顺序进行：检验方法验证→系统（设备）IQ→ 系统（设备）OQ →系统（设备）PQ→生产工艺验证→无菌工艺验证；各系统验证的先后顺序为：公用工程系统（IQ、OQ、PQ）→生产系统（IQ、OQ、PQ）。每个系统验证完成之后应有一个最终报告，描述该系统的验证情况。

所有含量测定的方法均要经过验证，其它测定方法可以根据实际情况确定。验证完成之后应有一个最终报告，描述该系统的验证情况。

7.3.1 安装确认

IQ方案是对设备或系统的静态特性做全面检查。安装过程中或完成后，对系统或设备的设计和安全因素进行详细的评价，以确认该系统是根据图纸和说明书安装的，并且公用设施（水、蒸气、电等等）和设备连接正确，同时IQ对该设备的材质和工作能力进行评价。

IQ执行过程中出现的偏差应在方案中注明。对于影响工艺或产品质量的偏差应进行

调查、审阅以做判断、更正，必要时做再验证。所有的数据应归档。对于经评估后认为不影响产品质量但与设计图纸不一致的，应进行说明。

7.3.2 操作确认

在成功完成IQ之后，应执行OQ。

OQ的执行应至少连续3次得到一致的结果。确认系统的操作参数如压力、温度、电压、流速、转速等以及系统的连锁警报装置的功能，应有挑战性测试以挑战系统的能力。对SOP的操作性、效果进行验证。

OQ文件中还应列出所有操作、维护、安全、清洗等已被批准的SOP。

OQ执行过程中出现的偏差应在方案中注明。对于影响工艺或产品质量的偏差应进

行调查、审阅以做判断、更正，必要时对SOP进行修订，之后对系统进行再确认。所有的数据应归档。

7.3.3 性能确认

IQ和OQ成功地完成之后进行PQ。

PQ用于测试性能或关键工艺参数。

为测定系统或工艺的能力以达到可重现结果，应至少进行3次研究。

PQ执行过程中出现的偏差应在方案中注明。对于影响工艺或产品质量的偏差应进行

调查、审阅以做判断、更正，必要时做再确认。所有的数据应归档。

7.3.4 分析方法验证

新购买的分析仪器应进行IQ、OQ和PQ确认。这些确认由我公司和供应商共同完成。

分析方法验证是对某一分析方法做全面的评价。分析方法验证主要考察准确度、精密度、专属性、检测限、定量限、线性与范围和耐用性。不同类型的分析方法需要提供不同的验证信息。含量测定的验证包括准确度、精密度、专属性、线性范围和耐用性。杂质定量测定的验证包括准确度、精密度、专属性、定量限、线性范围和耐用性。

杂质限度的测定包括准确度、专属性、检测限和耐用性。鉴别方法验证包括专属性和耐用性。

方法验证执行过程中出现的偏差应在方案中注明并进行调查、审阅以做判断、更正，必要时做再验证。所有的数据应归档。

7.4  培训

在执行每个验证方案之前，应由方案起草人员组织对该方案的执行人员或其他相关人员进行培训工作，以便相关人员正确理解方案所有内容，从而确保该方案的顺利实施与完成。该培训记录附于方案之后。

7.5  方案清单

下表列出了应进行验证的系统。

验证名称	IQ	OQ	PQ
工艺设备和系统 电热烘箱［X105］ 蒸汽消毒柜［X106］ 蒸汽消毒柜［X184］ 无菌工艺验证 XXX＋1％卵磷脂产品回溯性验证	－ － － － －	－ －
公用工程与系统 纯化水系统 WFI系统	－ －	－ －
设备灭菌验证 结晶罐 无菌XXXXXX溶液计量罐 注射用水计量罐 除菌膜过滤器 单板过滤机	－ － － － －	－ － － － －

 

验证名称

方法验证 无菌检验方法验证 生物安全柜性能验证 XXX+1％卵磷脂中卵磷脂含量测试方法验证 万福金安残留测试方法验证 过氧乙酸残留测试方法验证 终点显色法测定XXX中的细菌内毒素（EP）

 

系统描述

保留时间 XXXXXX溶液自停止搅拌至全部压完 XXX钾XXX盐缓冲液自停止搅拌至全部压完 XXX钾XXX盐缓冲液压完氯化钠至开始清洗 氯化钠溶液自停止搅拌至压滤完毕在氯化钠罐 结晶罐批次间隔时间 当前时间距注射用水降温至23℃ 注射用水降温至23℃到全部排空 正丁醇自压入开始到全部输出完成 乙酸乙酯自压入开始到全部输出完成 75％乙醇无菌计量罐物料允许停留时间 灭菌完毕自使用 桶、勺、铲等电热烘箱灭菌的物品使用时间 三合一布袋清洗后至灭菌前停留时间 三合一布袋灭菌后使用时间 无菌衣灭菌后使用时间 磨粉软管清洗后至灭菌前停留时间 塑料袋裁制完成至开始使用 洗手液 喷雾水 乙醇桶、盆灭菌间隔时间 杀孢子剂消毒效果验证 更衣程序验证 分装隔离罩灭菌效果验证

－ 代表该系统的此项验证没有被包括在该总计划中。

7.6 验证时间表

（点击图片放大查看）

7.7 验证组织

7.7.1验证领导小组

总经理、副总经理、生产部、质量部、物料部、工程部部门负责人            

7.7.2 验证工作小组

IQ、OQ小组：组长：组员：

工艺验证小组（包括PQ）：组长：组员： 

分析方法验证小组：组长：组员：

厂房设施验证小组：组长：组员：

 

7.8验证职责

本部分的目的是指出验证活动中各部门的职责。

下表概括了主要任务和执行这些任务的部门。

 每项活动应有一个人来负责。

 ESE：设备安环部       MT：生产技术部

 QC：质量检验部        QA：质量保证部

8.0 设备描述与验证

8.1 电热烘箱

电热烘箱共有1台：

·X105

描述：电热烘箱是利用高温空气来除去无菌室中所用容器与器具中的细菌内毒素。该设备是一个双门垂直腔，安装于两个10000级房间之间。该腔的内部由不锈钢制成，该电热烘箱的内腔尺寸为1500mm×1270mm×2242mm。工作温度为245℃，最高温度为250℃。内部设有耐热的高效过滤器，使腔内气流可以达到100级水平。

验证：在OQ执行过程中，应在实际使用条件下运行该系统以确认其功能正常。确认包括温度控制器、记录仪、警报、连锁和指示器的正常操作参数。

以下OQ测试是必要的：

X105：系统操作测试；风机、电机电流与电动机转速；空载热分布测试。

PQ方案概述了一个取样和测试计划以表明该系统的能力，保证电热烘箱系统能够除去容器与器具中的细菌内毒素。应针对每一种负载进行测试，每个测试每种负载做3次。应放置内毒素指示剂以确认电热烘箱的去除细菌内毒素的有效性。

接受标准：

当符合以下标准时验证被认为是可接受的：

系统操作测试成功运行。

SOP在现场并已被批准使用。

所有的支持文件完备并已由授权人员批准。

所有的测试样品均符合要求。

8.2 蒸汽消毒柜

现用蒸汽消毒柜共有2台：

·X106

·X184

描述：蒸汽消毒柜X106是利用高温蒸汽来除去无菌衣与单板过滤器下料软管等物品的细菌。内腔体积为994mm×600mm×600mm。材质为不锈钢。工作温度为121℃。

蒸汽消毒柜X184是利用高温蒸汽来杀死无菌检验用器械和培养基中的细菌。内腔体积为994mm×600mm×600mm。材质为不锈钢。不同的负载形式有不同的工作温度。

验证：

1）在蒸汽消毒柜X106的OQ执行过程中，应在实际使用条件下运行该系统以确认其功能正常。确认包括温度控制器、记录仪、安全装置和指示器的正常操作参数。

以下OQ测试是必要的：

X106：安全装置测试；系统操作测试；空载热分布测试。

PQ方案概述了一个取样和测试计划以表明该系统的能力，保证蒸气消毒柜系统能够除去无菌衣与单板过滤器下料软管等物品的细菌。应针对每一种负载测定最大负载时的热穿透情况，每个测试做3次。应放置生物指示剂以确认蒸气消毒柜的除菌有效性。

2）在蒸汽消毒柜X184的验证中应进行以下测试：安全装置测试；系统操作测试；空载热分布测试；应针对每一种负载测定最大负载时的热穿透情况，每个测试做3次。应放置生物指示剂以确认蒸气消毒柜的除菌有效性。

接受标准：

当符合以下标准时验证被认为是可接受的：

SOP在现场并已被批准使用。

所有的支持文件完备并已由授权人员批准。

系统操作测试成功运行。

空载热分布测试、负载热穿透测试合格。

所有的测试样品均符合要求。

9.0无菌工艺验证

无菌工艺验证包括以下内容：

选择合适的介质，模拟无菌工艺步骤进行操作，然后将介质全部培养，看是否有细菌长出。

在验证中，每班操作人员都要参加验证，同时设定最恶劣的工艺条件进行验证。

接受标准：

全部介质没有细菌长出。

10.0 XXX+1%卵磷脂产品回溯性验证

XXX+1%卵磷脂产品回溯性验证是用统计学的方法来分析XXX+1%卵磷脂生产过程中的中间控制检测项目和产品的质量指标，除包括质量标准中的项目外还包括残留溶媒和卵磷脂含量。

选用30批的XXX+1％卵磷脂产品。

分析过程包括计算各项目的平均值μ、最大值、最小值、标准偏差σ和μ±3σ等数值，用于分析过程能力指数Cp，从而判断生产工艺的稳定性和产品的质量连续稳定性。

11.0 分析方法验证

分析方法应做验证，除非该方法被相关药典收载。

描述：

分析方法验证主要考察分析方法的准确度高、精密度好、方法的专属性强、杂质的限度要求检测限、杂质的定量检测要定出定量限、方法线性要好及适用的范围、分析方法要有较强的耐用性。

验证：

方法验证主要考察以下几个性能指标：

①准确度：评估测定结果与真实值或参考值的接近程度。

②精密度：指在规定的测试条件下，样品多次测定所得结果之间的接近程度。一般以标准偏差或相对标准偏差表示。

精密度有三种情况：

A. 重复性：在相同条件下，由相同的分析人员在相同的实验室分析同一样品所得结果的精密度。

B. 中间精密度：在同一试验室，由不同的分析人员使用不同分析仪器对同一样品的测定结果的精密度。

C. 重现性：在不同实验室，由不同的分析人员对同一样品测定的结果的精密度。

③专属性：是指在其他成分（降解物，辅料等）可能存在下采用的方法，能准确测定出被测物的特性。

④检测限：被测物能被检测出的最低量。常用非仪器分析目视法和信噪比（一般3：1）法确定定量限。

⑤定量限：样品中被测物能被定量测定的最低量。常用信噪比（一般10：1）法确定定量限。

⑥线性和范围：线性是指在设计的范围内测试结果与试样中被测物浓度成正比关系的程度。范围是指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或定量的区间。

⑦耐用性：指在测定条件有微小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。

接受标准：

当符合以下标准时验证被认为是可接受的：

用于做方法验证的所使用仪器是经过校验并符合标准的。

测试的样品是均一稳定的。

测试结果符合要求。  

12.0 保留时间

每种物料都有一特定的保留时间或操作时限，在此时间内保存或操作，可以满足生产的要求，如果超出这个时间，物料的质量就可能会受到影响。应该对此保留时间或操作时限进行确认。

接受标准：

当符合以下标准时验证被认为是可以接受的：

将物料放置保留时间或将操作延长至操作时限，不会对物料或产品的质量产生影响。

13.0 纯化水系统

纯化水系统为生产车间提供纯化水，用于溶液的配制和清洗无菌衣。纯化水系统由以下单元组成：石英砂过滤器、活性炭过滤器、软化器、精密过滤器、反渗透、混合床、超滤和微滤，生产得到的纯化水通过纯化水储罐和纯化水泵进行循环。

对循环的纯化水的监测包括以下项目：微生物、细菌内毒素、电导率和TOC。用凝胶法测试细菌内毒素，有TOC测试仪在线监测出水及回水的电导率和TOC，每30分钟打印一次测试结果。

应对连续半年的测试数据进行统计，分析纯化水系统是否处于稳定状态。

14.0 注射用水系统

注射用水系统为车间提供注射用水，用于晶种的溶解、滤饼的洗涤及洁净室中设备的洗涤。注射用水由五效蒸馏水机制得，保持在80℃以上循环。

对循环的注射用水的监测包括以下项目：微生物、细菌内毒素、电导率和TOC。用凝胶法测试细菌内毒素，有TOC测试仪在线监测出水及回水的电导率和TOC，每30分钟打印一次测试结果。

应对连续半年的测试数据进行统计，分析注射用水系统是否处于稳定状态。

15.0 生物洁净安全柜

生物洁净安全柜[QCS146]是一个能够提供局部无尘无菌工作环境的空气净化设备，是一个安全的微生物专用洁净工作台，用于菌种的分离、纯化、加阳性对照、菌种鉴别等操作。内部尺寸为1300mm×600 mm×640 mm（长×宽×高），装有功率为0.6千瓦的电机。工作台前面是可上升下降的玻璃挡板，正面吸入气流，避免了在工作区域内产生的不洁气溶胶向安全柜以外泄漏。工作区为垂直单向流，可防止交叉污染。应对生物洁净安全柜的性能进行确认，测试以下项目：生物洁净安全柜内表面微生物、尘埃粒子、浮游菌、沉降菌、风速和安全性。

接受标准：

当符合以下标准时验证被认为是可接受的：

SOP在现场并已被批准使用。

所有测试符合接受标准。

16.0 更衣程序验证

人员进入10000级洁净区时，为降低对环境的污染，人员需要穿洁净服，按规定更衣，将人体的脱落物截留。需要对这样的更衣程序进行验证，验证过程包括测试穿了无菌衣后无菌衣表面的微生物总数和环境中的尘埃粒子、沉降菌、浮游菌和表面微生物。

接受标准：

当符合以下标准时验证被认为是可接受的：

SOP在现场并已被批准使用。

人员已接受培训。

所有测试符合接受标准。  

17.0 杀孢子剂消毒效果

杀孢子剂用于对洁净区环境的喷雾消毒，以杀灭环境中的芽孢。包括杀孢子剂的无菌测试、杀菌效力测试和实际生产条件下的消毒效果测试等。

接受标准：

当符合以下标准时验证被认为是可接受的：

杀孢子剂的无菌合格。

杀孢子剂对挑战芽孢的杀灭率≥99.99％。

实际生产条件下的测试合格。

18.0 分装隔离罩灭菌效果验证

分装隔离罩用于产品的分装，在分装前需要对其进行消毒。选用合适的杀孢子剂定期进行喷雾消毒。

需要测试杀孢子剂对分装隔离罩的消毒效果。

接受标准：

当符合以下标准时验证被认为是可接受的：

SOP在现场并已被批准使用。

人员已接受培训。

所有测试符合接受标准。

19.0 标准操作规程的类别

1. 质量管理规程

2. 文件管理

3. 物料放行规程

4. 检查

5. 取样和留样

6. 质量控制化学方法

7. 质量控制微生物方法

8. 仪器仪表使用方法

9. 仪器仪表检定规程

10. 工艺控制规程

11. 设备维护保养规程

12. 设备清洗消毒规程

13. 原材料与成品的入库与发放程序

14. 包装和贴签规程

15. 生产操作规程

20.0 附加计划

20.1 环境监测

为达到和保持洁净区环境级别，应建立并完善环境监测计划。利用该计划来监测可能会影响产品/工艺完整性、人员保护和清洗及消毒计划的活动。进行监测活动来测定尘埃粒子数、微生物数、温度、相对湿度、压差等等。

应规定监测环境的设备类型和方法，包括营养琼脂和双碟、棉签、空气取样器、尘埃粒子取样器、温湿度表等等。

根据验证研究结果和有关标准/规定，应确定监测的频率和位置。收集到的数据用于进行趋势分析和建立相关控制测试的范围和频率。

20.2 变更管理

应建立变更管理规程和计划以保证系统和工艺的确认/验证状态。本规程规定了当原材料、设备、公用工程系统、工艺、产品操作或测试规程和文件会发生变化时所必须遵循的步骤，包括该变更关键性的确定。关键和非关键变更的定义由代表生产、工程、质量保证和质量控制各方面的工厂成员来决定。变更管理计划将保证提出的变更在开始变更之前已经质量保证部和相关部门审阅和批准。该审阅包括规定所需的测试和文件以确认本系统、设备或工艺仍在已验证状态下。

20.3 生产批记录

每批产品都有一份批生产记录，质量保证部最终审核所有的批记录。放行标准还包括在生产过程中环境记录及其他与批次相关的审阅。

批记录保存至产品效期后1年。

20.4 人员培训

GMP的一个重要组成部分是员工应具备一定的教育程度、经验，并经过相当的培训。这个要求在GMP相关部分中有规定。一个指定的培训主管要负责培训计划的全面管理。特殊的培训活动可由不同的内部和外部成员来进行。无论在任何情况下，人员必须进行足够的培训/教育/经验，并有记录，以胜任指定给他们的工作。

综合管理部负责组织对员工进行培训并对员工的培训档案进行保管。质量保证部负责检查员工接受培训情况，并对与产品质量有关岗位员工上岗资格进行审查。

所有新入厂的员工必须参加基本的GMP培训。该培训可以有多种方式，包括收看录像或由具体人员来授课。至少要进行与本职工作有关方面的GMP培训。同样新员工还应进行相关SOP的培训。

当GMP培训完成之后，在独立操作负责之前，该员工还应接受其接收部门的培训，包括GMP、SOP、技术训练、岗位培训和安全培训。

所有的培训活动都应记录在案，并作为员工的培训历史档案保存起来。

日常的培训活动应以一年为基础进行，从而所有的员工每年必须进行GMP和操作规程的培训。操作管理人员和主管每年应至少参加一次GMP高级培训。

有关人员应定期审阅GMP或SOP的变化情况。这样的培训通常是员工之间的讨论与参与。所有这样的培训也应记录并交到培训主管人员处记入培训历史档案。

实验室人员也应定期接受包括GMP和岗位技能在内的培训。该主管应保证在签署SOP培训记录之前员工已完全理解并将遵守这些SOP。保存培训记录。

应同文件变更管理计划紧密协调，以保证直到所有有关员工接受新的SOP培训之后该已变更的SOP才生效。SOP培训情况应有记录。

20.5 仪器仪表校正

GMP中规定了校正的要求。校正的要求适用于所有的自动、机械、电子或其他设备，包括药品生产、包装和保存中使用的计算机。校正计划在相关SOP中有描述。

所有参考仪表的校正必须可追溯到相关国家标准。XXX药业有限公司仪表组应负责生产设备和仪表校正计划及实验室设备的校正计划的管理。特殊的校正活动可由维修部门或外部机关进行。使用之前所有的仪表必须进行校正并贴签注明下次校正日期。

校正计划的所有项目应建立一份历史档案，包括将某项目列入计划的有关的原始文件与既定规格。该文件还应包括一份校正规程或参考物的“管理复印件”。所有的以前校正报告的原始记录、校正通知、校正报警和更正行为都应保存于该校正历史档案中。   

20.6 预防性维护

GMP要求应有一份预防性维护计划。所有的公用工程、设施系统和工艺设备都应有一份预防性维护计划。机械动力部负责系统和设备的维护。

每台主要设备都应有一份预防性维护表格和一份规定的维护时间表。他们将与部门经理或主管进行时间讨论以最小限度地影响生产。

预防性维护计划的细节应在SOP中有规定。预防性维护计划应与培训活动相结合，以保证所有工作的正常、安全。维护部门应保存所有所有的维护、服务和校正记录。

维护部门应保存一份日志，列明服务、清洗、修理、零件更换、校正或其他工作的日期。标准操作规程包括由生产厂家规定的活动和频率，并根据基于分析维护历史日志而得到的实际经验来定期更新。每台设备应有自己的历史日志。

20.7 日志与状态标志

应建立确定工艺设备、关键系统、区域和活动状态的系统。例如批生产、清洁、预防性维护、校正等等的活动应作为关键工艺文件记录于日志册中并审阅和归档。

应利用状态标志来指出状态；例如未清洁、已清洁、待处理、备用、正在生产的产品的批号等等。应建立规程用于状态标志的摆放与更换。

20.8 再验证

根据设备、系统或工艺性能、周期性再验证时间表、规程变更等等来决定再验证的频率。应建立规程来详细描述再验证的范围、频率、再验证方案的编写、文件审阅和批准等等。

原则上，设备、设施的再验证应当由验证领导小组及技术人员每年对其进行评估，根据评估结果及设备评估报告确定本系统或设备是否要再验证。但以下系统及设施除外：

1. 新开发的生产工艺、新建的厂房、设备和新开发的方法需要作相关验证；

2. 设备工艺等已有的厂房设施发生变更后进行验证；

3. 空调系统发生变更后；

4. 仪器分析方法每三年一次；

5. 电热烘箱与蒸气消毒柜每年验证一次；

6. 水系统的PQ应每年做回溯性验证，即将上一年六个月的数据进行趋势分析；

7. 无菌工艺验证每年两次；

8. 聚乙烯塑料膜每三年一次。

21.0 设备历史档案

设备历史档案由说明书、购货定单、发票、收据、接收记录、合格证、性能曲线、手册、图纸、供应商产品信息、供应商回复、测试结果和其他相关文件等组成。设备历史档案的整理在该计划的建造、投产和验证整个阶段过程中是一直进行的。设备历史档案按系统编制。文件类别一览表列于下表： 

设备历史档案所需文件一览表

说明书	仪表校正报告
购货定单	布置图
手册/产品文件	平面图
生产厂家证明书	一般定置图纸
供应商测试资料	装配图
备品备件清单	日常维护记录
剖面图	压力测试报告
维护保养计划	保险证/合格报告（压力容器）
仪表校正计划

 

22.0 附录

22.1 IQ方案样本

22.2 OQ方案样本

22.3 PQ方案样本

22.4 分析方法验证样本

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